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CAR-T: nuove frontiere della medicina tra innovazione e sostenibilità


Le nuove tecnologie, come le terapie cellulari e geniche, hanno il potenziale di trasformare la medicina e creare un punto di inflessione nella nostra capacità di trattare e curare molte patologie fin qui incurabili.
Così, il Commissioner della Food And Drug Administration ( FDA ), Scott Gottlieb, ha salutato la recente approvazione, da parte dell’Agenzia statunitense, della prima terapia genica negli Stati Uniti in grado di riprogrammare le cellule del paziente per attaccare un cancro mortale.

La tecnologia, altamente innovativa, è stata sviluppata dall’Università della Pennsylvania e prevede l’utilizzo dei linfociti T chimerici geneticamente modificati ( CAR-T ) e trasformati in una sorta di farmaco vitale, in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

Kymriah ( Tisagenlecleucel ), questo il nome del prodotto autorizzato dall’FDA, è indicato per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta ( ALL ) in pazienti fino a 25 anni di età, in caso di fallimento terapeutico delle terapie standard.
Ogni somministrazione di Kymriah è un trattamento personalizzato: i linfociti T del paziente vengono raccolti e inviati a un Centro di produzione dove sono geneticamente modificati mediante l’introduzione di un gene codificante una proteina, che permette ai linfociti T di riconoscere il recettore CD19, presente sulla superficie delle cellule tumorali, per poi distruggerle.

L’FDA ha basato la sua decisione sui risultati ottenuti in uno studio clinico effettuato su 63 bambini e giovani adulti gravemente malati di leucemia linfoblastica acuta.
La malattia è andata in remissione entro tre mesi nell’83% dei casi, un risultato senza precedenti per un tumore di questo tipo nei casi in cui si rivela resistente ai trattamenti tradizionali e può quindi causare la morte del paziente in poco tempo.

L’Agenzia statunitense ha comunque imposto regole piuttosto severe per l’utilizzo del nuovo trattamento, che può avere effetti collaterali molto gravi, dalla sindrome da rilascio di citochine a repentini crolli della pressione sanguigna e danni neurologici.
Per questo motivo potrà essere somministrato solo da strutture ospedaliere e medici formati per il suo utilizzo e a condizione che tali strutture abbiano farmaci e strumentazioni per affrontare gli eventuali effetti collaterali.

Il primo paziente a essere sottoposto, nel 2012, a questo trattamento fu Emily, una bambina di 6 anni che non rispondeva alle terapie classiche. Oggi è una ragazza sana di 12 anni, che non ha avuto più ricadute.

Lisa Rosembaum, in un editoriale pubblicato sul New England Journal of Medicine ( NEJM ), dal titolo Tragedy, Perseverance, and Chance - The Story of CAR-T Therapy, ricorda, partendo proprio dal caso della piccola Emily, la storia di questa terapia, per certi versi paradigmatica del percorso, spesso accidentato e non scevro da passioni e implicazioni etiche, di gran parte delle terapie innovative che stanno trasformando la farmaceutica.
Come la maggior parte dei progressi scientifici anche la tecnologia CAR-T riflette le intuizioni incrementali di centinaia di scienziati nel corso di decenni: dalla scoperta del chirurgo William Coley del potenziale del sistema immunitario nel trattamento del cancro, quando nel 1893 iniettò lo streptococco in un osteosarcoma inoperabile e osservò il tumore restringersi, alla produzione delle prime cellule CAR-T da parte dell’immunologo israeliano Zelig Eshhar nel 1993.

Una tecnologia, quella delle CAR-T, destinata a essere sperimentata e sviluppata anche per altre patologie.
Se ne è già verificata l’efficacia, ad esempio, nei pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B aggressivo e refrattario alla chemioterapia.
Sono oltre 40 le Aziende che, spesso in collaborazione con le istituzioni accademiche, si sono lanciate nello sviluppo di terapie CAR-T per diverse indicazioni.
Sebbene i dati più recenti siano più promettenti per i tumori ematologici, come la leucemia linfatica cronica ( CLL ) recidivata, alcune terapie CAR-T potrebbero dimostrarsi efficaci anche per i tumori solidi.

Naturalmente non mancano le incognite sulla variabilità di questi prodotti e sulle conseguenti implicazioni in termini di efficacia e tossicità.

Un’altra sfida impegnativa consiste nell’identificare gli antigeni specifici dei tumori solidi evitando la distruzione del tessuto sano, soprattutto perché il microambiente tumorale può essere immunologicamente ostile all'introduzione di un CAR.
Inoltre, la tossicità di questi trattamenti rimane notevole.
Anche se per gestire la sindrome da rilascio della citochina, si ricorre sempre più spesso a farmaci specifici, come il Tocilizumab, altri effetti tossici, quali l'edema cerebrale, sono ancora poco compresi e non semplici da gestire.

Inoltre, sempre più attuale, a fronte di questa rivoluzione farmaceutica in atto, è la questione che riguarda l’elevato rischio economico degli investimenti, il costo dei trattamenti e la sostenibilità.
Le recenti autorizzazioni in Europa di prodotti di terapia genica ( Glybera, per il deficit familiare di lipasi lipoproteica [ LPLD ], Strimvelis, per l’ADA-SCID e Zalmoxis per leucemie e altre neoplasie ematologiche ad alto rischio ) confermano che i tempi sono maturi per adottare nuovi paradigmi in grado di promuovere e pagare le cure, garantendo al contempo la tenuta dei conti.

L’AIFA sta già applicando una serie di strumenti avanzati di valutazione farmaco-economica delle terapie farmacologiche ( HTA ), di condivisione del rischio con le aziende farmaceutiche ( MEA ) e di monitoraggio e rivalutazione costante dei profili rischio/beneficio e beneficio/prezzo dei medicinali ( Registri di Monitoraggio ).
Occorre, tuttavia, ripensare in un’ottica globale e integrata non solo i modelli di finanziamento delle terapie ma, più in generale, i sistemi sanitari e la gestione dei budget dedicati alla spesa per la salute.

I Programmi di ricerca e sviluppo delle future terapie avanzate avranno un impatto straordinario sullo scenario futuro e sulle proiezioni di spesa sanitaria. Coinvolgendo aree terapeutiche molto diverse, queste terapie offrono infatti opzioni di trattamento per bisogni precedentemente non-soddisfatti o anche per nuove popolazioni target, talvolta a elevata prevalenza ( es. talassemia ).
L'effetto sulla spesa totale sanitaria sarà influenzato dalla rilevanza dei benefici che queste terapie saranno in grado di fornire.
La sfida sarà ottenere il massimo valore per i pazienti, in termini di accesso alle cure e salute, mantenendo gli opportuni incentivi per l'innovazione futura e la sostenibilità dei sistemi sanitari. ( Xagena2017 )

Mario Melazzini - AIFA, 2017

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