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Diabete mellito, il caso Tresiba: opinioni diverse tra le agenzie regolatorie di Stati Uniti e di Europa


Secondo Clifford J Rosen del Maine Medical Center Research Institute ( Stati Uniti ), Thomas A Schmidt del Holbaek University Hospital ( Danimarca ) e John S Yudkin del University College London ( Gran Bretagna ), l’Agenzia europea per i medicinali, EMA, dovrebbe riconsiderare la propria decisione che ha portato alla approvazione della Insulina degludec ( Tresiba ).

Mentre l'EMA ha approvato l'uso di Insulina degludec nei Paesi dell'Unione europea nel settembre 2012, la corrispondente Agenzia statunitense, FDA ( Food and Drug Administration ) ha annunciato a febbraio 2013 che, a causa dei timori circa la sicurezza cardiovascolare emersi da studi pre-marketing, di aver richiesto che, prima di riconsiderazione la domanda di autorizzazione, NovoNordisk, la società produttrice di Tresiba, dovrebbe condurre ulteriori studi di sicurezza cardiovascolare.

Il diabete mellito di tipo 2 aumenta in modo considerevole il rischio di malattie cardiovascolari, che continua ad essere la principale causa di morte tra questi pazienti.
Studi di ampie dimensioni hanno dimostrato che solo una piccola frazione di questo eccesso di rischio può essere influenzato con l’abbassamento della glicemia.

Nell'ultimo decennio, numerosi nuovi farmaci che producono una significativa riduzione del livello di emoglobina glicata ( HbA1c ) sono stati approvati.
Tuttavia i cambiamenti di HbA1c rappresentano un surrogato per la riduzione del rischio cardiovascolare nel diabete di tipo 2, con una riduzione dell'1% associata solamente a un 10-15% di miglioramento del rischio ischemico.
Questo rapporto è molto più debole rispetto a quelli tra pressione sanguigna o colesterolo LDL nel sangue e le malattie cardiovascolari.

Per tale motivo, i miglioramenti di HbA1c non necessariamente prevedono il futuro beneficio clinico, per la malattia macrovascolare.

Provare una significativa riduzione della emoglobina glicata richiede studi molto più piccoli rispetto a quelli necessari per la valutazione del beneficio cardiovascolare o dell’eventuale danno.

Le Agenzie di regolamentazione stanno iniziando a riconoscere i limiti dell’emoglobina glicata, in particolare la FDA.
Nel 2008, la FDA ha raccomandato alle società farmaceutiche di raccogliere dati dagli studi di fase 2 e di fase 3 riguardo ai farmaci per il diabete di tipo 2 per mostrare che tali farmaci non aumentino il rischio di malattia macrovascolare in misura maggiore di 1.8 volte.
Questo non è un criterio molto rigoroso, ma non è stato fissato uno standard minimo. Inoltre, qualora la totalità dei dati mostrino un limite di rischio compreso tra 1.3 e 1.8, sarebbero necessari ulteriori studi di sicurezza post-marketing.

L’EMA non ha ancora imposto tale requisito.

Il riconoscimento che uno stretto controllo della glicemia riduce i tassi di complicanze microvascolari nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ha portato a una sensibile crescita dell'uso della Insulina, particolarmente analoghi a lunga azione.

Nel febbraio 2013, NovoNordisk ha ricevuto raccomandazioni da parte della FDA su Tresiba. La decisione da parte dell’Agenzia regolatoria statunitense di richiedere ulteriori studi di sicurezza cardiovascolare prima di concedere l'approvazione del farmaco è il risultato di segnali provenienti da una meta-analisi di tutti gli studi di fase III compiuti con Insulina degludec, con 5.794 persone trattate con Tresiba ( 3.461 controlli ). Dalla meta-analisi è emerso un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori, con un hazard ratio ( HR ) di 1.67.

I dati della meta-analisi erano noti all'EMA, ma l’Agenzia europea ha utilizzato una definizione di eventi che includeva anche l'angina instabile; pertanto l'hazard ratio è stato pari a 1.097.

Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'obiettivo principale con la riduzione della glicemia deve essere quello di ridurre il rischio cardiovascolare.
I farmaci più ipoglicemici riducono i livelli di HbA1c di circa l'1%, con una diminuzione del rischio cardiovascolare in media di circa il 10%.

L’EMA dovrebbe seguire la FDA ed abbandonare la dipendenza dagli endpoint surrogati per la registrazione dei farmaci per il diabete. ( Xagena2013 )

Fonte: British Medical Journal, 2013

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