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Farmaci antiobesità: Orlistat, Rimonabant e Sibutramina


Il sovrappeso e l’obesità sono associati ad una grande varietà di condizioni morbose come ipertensione, diabete di tipo 2, malattie cardiache, ictus, osteoartrosi, apnea notturna e difficoltà respiratorie e perfino ad alcune patologie tumorali. Ad aggravare il quadro si aggiungono spesso altri fattori quali la depressione e altre problematiche di natura psicosociale, oltre all’assunzione di particolari farmaci in grado di esercitare un ulteriore effetto negativo.

Un’effettiva riduzione del peso corporeo a lungo termine si ottiene innanzitutto mutando le abitudini dietetiche, l’introito calorico ed aumentando l’attività fisica.

Farmaci antiobesità

Il trattamento farmacologico è potenzialmente importante in aggiunta alla modifica dello stile di vita. In primo luogo, i farmaci anti-obesità dovrebbero produrre una diminuzione clinicamente significativa del peso corporeo ed una riduzione della morbilità e della mortalità correlate a tale condizione.
L’uso di farmaci dovrebbe essere destinato soltanto a pazienti selezionati aventi un indice di massa corporea ( BMI ) pari o maggiore di 30 kg/m2 o con un BMI di 27,0-29,9 kg/m2 associato a fattori di rischio quali ipertensione, diabete, ecc.

La diminuzione di peso compresa tra il 5-10% rispetto a quello iniziale è associata al miglioramento del profilo di rischio cardiovascolare e alla riduzione dell’incidenza del diabete di tipo 2.
Le linee-guida dei National Institutes of Health ( NIH ) raccomandano una riduzione del peso corporeo pari al 10% rispetto a quello iniziale.

E’ stata compiuta una revisione, pubblicata su The Lancet, dei tre principali farmaci impiegati per il trattamento a lungo termine dell’obesità: Orlistat ( Xenical ), Sibutramina ( reductil ) e Rimonabant ( Acomplia ).

Orlistat

Orlistat inibisce la lipasi gastrica e pancreatica riducendo così l’assorbimento dei grassi introdotti con la dieta di circa il 30%. A causa del ridotto assorbimento sistemico e del metabolismo di primo passaggio, l’Orlistat ha una biodisponibilità minore dell’1%.
Per la valutazione dell’efficacia dell’Orlistat gli autori hanno analizzato uno studio clinico, randomizzato in doppio cieco verso placebo, e una meta-analisi di 11 trial per un totale di 6021 pazienti.

I risultati dello studio clinico, della durata di 4 anni, condotto su 3305 pazienti, hanno evidenziato una riduzione del peso in media pari a 2,7 kg dei trattati rispetto al placebo ed una diminuzione dell’incidenza del diabete mellito di tipo 2 compresa tra il 9 ed il 6%.

Gli studi clinici individuati nella meta-analisi, della durata di un anno e condotti verso placebo, hanno messo in luce una riduzione pari a 2,9% nei pazienti obesi o in soprappeso, trattati con Orlistat.

Non sono stati rilevati effetti statisticamente significativi sui trigliceridi e sul colesterolo HDL, mentre è si è avuta una riduzione della pressione sanguigna, rispettivamente di 1,8 mmHg per la sistolica e 1,6 mmHg per la diastolica.

Piccole variazioni positive sono state evidenziate anche per i valori di colesterolo LDL e della glicemia in pazienti diabetici a digiuno.

Complessivamente si è evidenziata una mancanza di dati sugli effetti a lungo termine dell’Orlistat in termini di morbilità e di mortalità.

Sibutramina

La Sibutramina, sintetizzata originariamente come antidepressivo, agisce a livello centrale inibendo la ricaptazione delle monoamine ( principalmente noradrenalina e serotonina ) ed aumentando così il senso di sazietà.

In 3 studi clinici, randomizzati in doppio cieco, verso placebo, della durata di un anno, il farmaco ha determinato una riduzione del peso pari al 4,6%, in 929 pazienti in sovrappeso o obesi.

Modeste diminuzioni del colesterolo LDL e della glicemia, oltre che contrastanti effetti sulle concentrazioni ematiche di trigliceridi e colesterolo HDL, sono state rilevate in studi a lungo termine.

In uno studio randomizzato della durata di un anno sono stati arruolati 224 pazienti adulti obesi suddivisi in quattro gruppi: trattati soltanto con Sibutramina; trattati con Sibutramina e sottoposti ad incontri individuali educativi per modificare lo stile di vita ( 8-10 visite di 10-15 minuti ciascuna ); pazienti sottoposti ad incontri di gruppo educativi per modificare lo stile di vita ( 30 incontri ); trattati con Sibutramina e sottoposti a incontri di gruppo educativi per modificare lo stile di vita ( 30 incontri ).

In quest’ultimo gruppo, la riduzione del peso è stata in media di 12,1 kg rispetto a 5 kg per il gruppo trattato soltanto con Sibutramina.

Pertanto, i dati emersi da questo studio hanno indicato una maggiore efficacia della Sibutramina quando associata ad incontri di gruppo.

Come per l’Orlistat, anche per la Sibutramina non vi sono dati sugli effetti a lungo termine relativi alla morbilità e mortalità.

Rimonabant

Il Rimonabant è un antagonista dei recettori degli endocannabinoidi di tipo 1 ( CB1 ), che sono coinvolti nella stimolazione dell’appetito e nel rafforzamento dei comportamenti di dipendenza in particolare nei confronti di alcol e di nicotina.

I quattro studi clinici, di tipo comparativo, in doppio cieco, della durata di 1 anno, che hanno valutato l’efficacia del Rimonabant nel trattamento dell’obesità facevano parte del Rimonabant in Obesity ( RIO ) Program.
In tali studi sono stati arruolati in totale 6600 pazienti trattati con 20 mg/die e 5 mg/die di Rimonabant verso placebo.

I risultati relativi al trattamento con Rimonabant alla dose di 5 mg/die non sono stati revisionati dagli autori in quanto l’efficacia del farmaco a questa concentrazione si è rivelata modesta.

Il Rimonabant alla dose di 20 mg/die, in associazione ad un’alimentazione ridotta in calorie, ha indotto, mediamente dopo 1 anno di trattamento, una perdita di peso di 4-5 kg in più rispetto al placebo.

Conclusioni

La revisione ha evidenziato che nessuno dei tre farmaci è più efficace rispetto agli altri.
L’efficacia dei farmaci considerati è in complesso modesta.
In tutti gli studi selezionati dagli autori il tasso di abbandono è risultato elevato.

L’Orlistat e la Sibutramina determinano riduzione del peso corporeo inferiore al 5%. In particolare, l’Orlistat riduce i fattori di rischio cardiovascolari e riduce l’incidenza del diabete nei pazienti ad alto rischio.

Il rapporto rischio-beneficio della Sibutramina, per quanto riguarda il rischio cardiovascolare, deve essere ancora valutato in uno studio con outcome specifici.

La riduzione di peso indotta da Rimonabant sembra simile a quella della Sibutramina.
Nei pazienti trattati con Rimonabant è stata osservata una maggiore incidenza di disordini psichiatrici.

Non ci sono dati a lungo termine sulla morbilità e la mortalità correlate all’obesità e l’impiego di questi farmaci.

Farmaci per il trattamento dell’obesità: quando usarli ?

Il trattamento farmacologico dell’obesità è raccomandato soltanto per quei pazienti per i quali la modifica dello stile di vita e una corretta alimentazione non siano risultati efficaci. L’intervento farmacologico, infatti, dovrebbe essere iniziato solo nel caso in cui il paziente abbia un indice di massa corporea pari o maggiore a 30 kg/m2 e che, nonostante sia stato sottoposto da almeno 3 mesi a una dieta adeguata e a un incremento dell’attività fisica, non abbia tratto da ciò alcun risultato.

La soglia di BMI scende in presenza di fattori di rischio come diabete, ipertensione, apnea notturna, malattie coronariche: in questi casi la prescrizione di farmaci antiobesità è prevista anche per quei pazienti con un BMI pari o maggiore a 27 kg/m2.

È inoltre sconsigliato l’uso della terapia farmacologica come unico elemento di trattamento, piuttosto essa dovrebbe integrare le altre misure che non andrebbero mai interrotte.

Infine, la terapia dovrebbe essere interrotta se si osserva una diminuzione di peso inferiore del 5% rispetto al peso originario dopo le prime 12 settimane o se si assiste addirittura ad un aumento di peso nel corso del trattamento.

I farmaci attualmente impiegati per l’obesità sono l’Orlistat, la Sibutramina ed il Rimonabant.
La revisione sistematica della letteratura, pubblicata sul The Lancet, ha mostrato che l’efficacia clinica dei 3 farmaci nella riduzione del peso corporeo è relativamente modesta.

Non ci sono, pertanto, dati definitivi che mostrano un reale beneficio del trattamento farmacologico dell’obesità e, per di più, gli studi presi in esame presentano un elevato tasso di abbandono oltre che importanti errori metodologici.

La scelta di un farmaco rispetto ad un altro è influenzata da fattori di rischio cardiovascolari associati al sovrappeso e dal profilo complessivo degli eventi avversi.
Mancano ad oggi studi testa a testa ( head-to-head ) per i farmaci attualmente in commercio e la scelta va così individualizzata tenendo conto delle evidenze scientifiche a disposizione.

L’Orlistat riduce i livelli di colesterolo LDL e l’incidenza del diabete, con piccoli effetti sulla pressione sanguigna. Il suo impiego non sembra essere associato ad effetti tossici sistemici. A causa degli effetti a livello gastrointestinale ( diarrea, ecc. ), l’uso del farmaco è limitato nei pazienti con diarrea cronica e dovrebbe essere utilizzato nei soggetti ad alto rischio di sviluppare diabete di tipo 2, con elevate concentrazioni di colesterolo LDL o con rischi cardiovascolari preesistenti.

La Sibutramina, agendo sul senso di sazietà, è impiegata soprattutto per i pazienti che non riescono a dominare la sensazione di fame. Fino a quando non verrà definitivamente chiarito il rapporto beneficio-rischio soprattutto in relazione agli eventi avversi a livello cardiovascolare quali ipertensione, tachicardia, ecc., l’impiego della Sibutramina dovrà essere attentamente monitorato.
Nel 2002 in Italia le preparazioni magistrali e le specialità medicinali a base di Sibutramina sono state temporaneamente sospese dal commercio proprio a causa di possibili problemi cardiovascolari.
Il Comitato Scientifico ( CHMP ) dell’Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali ( EMEA ) ha effettuato, su richiesta delle autorità italiane, una rivalutazione del profilo rischio/beneficio della Sibutramina e, nell’agosto dello stesso anno, solo le specialità medicinali sono state riammesse in commercio con limitazioni alla prescrizione riservata a specialisti in cardiologia, diabetologia, endocrinologia, medicina interna e scienza dell’alimentazione e con la prescrizione obbligatoriamente accompagnata da una scheda informativa per il/la paziente.

Nell’aprile del 2006, infine, il CHMP dell’EMEA ha espresso parere favorevole alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio del Rimonabant per il trattamento coadiuvante dell’obesità in associazione al regime ipocalorico e all’esercizio fisico.
Gli studi clinici che ne hanno valutato l’efficacia sono stati di breve durata ( fino ad 1 anno e nello studio nordamericano di 500 pazienti di quasi 2 anni ); pertanto, i dati disponibili relativi agli eventi avversi derivanti da tali studi sono pochi.
Eventi avversi quali ansia e depressione, rilevati negli studi, limitano l’utilizzo del farmaco nei pazienti che già soffrano di questi disturbi.
Gli studi che sono stati inoltre caratterizzati da un elevato tasso di interruzioni precoci del trattamento. ( Xagena2007 )

Fonte : BIF- Bollettino d’Informazione sui Farmaci, 2007


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