Il trattamento con l'immunoterapia con inibitori del checkpoint ha più che raddoppiato il tasso di sopravvivenza globale ( OS ) a 4 anni tra i pazienti con melanoma metastatico e metastasi cerebrali.
Gli inibitori del checkpoint immunitario e le terapie mirate a BRAF V600 hanno mostrato risultati promettenti per il trattamento di pazienti con melanoma avanzato, tuttavia, il beneficio di sopravvivenza per i pazienti con metastasi cerebrali non è ben definito.
I ricercatori hanno utilizzato il National Cancer Database per identificare 2.753 pazienti con diagnosi di melanoma in stadio IV e metastasi cerebrali nel periodo 2010-2015.
I pazienti sono stati stratificati in base alla localizzazione delle metastasi del cervello: il 39.7% dei pazienti aveva solo metastasi cerebrali e il 60.3% dei pazienti aveva metastasi cerebrali e metastasi extracraniche.
I pazienti con metastasi cerebrali con malattia extracranica hanno mostrato coinvolgimento a livello dei polmoni ( 82.9%), fegato ( 8.1% ), osso ( 6% ) e tessuto sottocutaneo o linfonodi ( 3% ).
I pazienti con metastasi cerebrali non-sottoposti a trattamento ( n=299 ) hanno presentato una sopravvivenza mediana di 1.8 mesi ( IC 95%, 1.5-2.3 ) e il 12.4% ( IC 95%, 8.9-16.6 ) ha raggiunto una sopravvivenza globale a 1 anno.
Nel 2011 l'Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ) aveva approvato l'inibitore del checkpoint Ipilimumab ( Yervoy ) e l'inibitore di BRAF Vemurafenib ( Zelboraf ).
Dopo questa data, l'81.6% dei pazienti nello studio presentava metastasi al cervello.
L'approvazione di questi due farmaci ha modificato il trattamento del melanoma. Pertanto, i ricercatori hanno usato il 2011 come momento temporale che ha segnato un cambiamento nell'approccio terapeutico, e hanno confrontato la sopravvivenza globale stimata per i pazienti diagnosticati prima e dopo queste approvazionida parte dell'FDA.
La sopravvivenza mediana globale tra i pazienti con metastasi cerebrali è aumentata da 5.1 mesi ( IC 95%, 4.6-5.8 ) prima delle approvazioni della FDA a 6.2 mesi ( IC 95%, 5.8-6.7 ) dopo le approvazioni dell'Agenzia regolatoria statunitense.
Il tasso di sopravvivenza globale a 4 anni è migliorato dal 7.4% ( IC 95%, 5.3-10 ) al 14.1% ( IC 95%, 12.2-16.1 ).
Dopo le approvazioni della FDA, la sopravvivenza globale mediana è stata di 4.8 mesi ( IC 95%, 4.3-5.4 ) tra i pazienti con metastasi cerebrali e malattia extracranica, di 9 mesi ( IC 95%, 8-10.5 ) tra pazienti con solo metastasi al cervello, di 17.5 mesi ( IC 95%, 15.3-20 ) tra i pazienti con melanoma in stadio IV e malattia metastatica solo polmonare, e di 7.1 mesi ( IC 95%, 5.6-8.7 ) tra i pazienti con melanoma in stadio IV e malattia metastatica solo al fegato.
Dopo le approvazioni della FDA, il 20.5% dei pazienti è stato sottoposto a immunoterapia di prima linea; l'uso dell'immunoterapia con blocco del checkpoint in prima linea è aumentato al 34% nel 2015 dal 10.5% nel 2011 ( P inferiore a 0.001 ).
L'analisi logistica multivariata ha mostrato che i pazienti che avevano ricevuto una immunoterapia con blocco del checkpoint in prima linea tendevano a essere più giovani, avevano diagnosi più recente, avevano meno comorbidità, avevano un'assicurazione privata o Medicare, erano stati sottoposti a radioterapia cerebrale.
Il trattamento immunoterapico di prima linea è risultato associato a un miglioramento della sopravvivenza globale mediana di 1.4 volte, da 5.2 mesi ( IC 95%, 4.7-5.9 ) a 12.4 mesi ( IC 95%, 10.4-15.8 ), e della sopravvivenza globale a 4 anni di 1.5 volte, dall'11.1% ( IC 95%, 9.3-13.1 ) al 28.1% ( IC 95%, 22.1-34.4 ).
L'analisi multivariata dei rischi proporzionali di Cox ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza globale associata all'immunoterapia con blocco del checkpoint tra tutti i pazienti con metastasi cerebrali ( hazard ratio, HR = 0.12, IC 95%, 0.03-0.49 ).
E' stato osservato un beneficio di sopravvivenza globale maggiore tra i pazienti con solo metastasi cerebrali, per i quali la sopravvivenza globale mediana è migliorata da 7.7 mesi ( IC 95%, 6.7-8.7 ) a 56.4 mesi ( IC 95%, 25 - Non-raggiunto).
Anche il tasso corrispondente di sopravvivenza globale a 4 anni è migliorato dal 16.9% ( IC 95%, 13.5-20.6 ) al 51.5% ( IC 95%, 38.9-62.8 ).
Tra i pazienti con coinvolgimento extracranico, l'immunoterapia con blocco del checkpoint ha anche dimostrato un miglioramento nella sopravvivenza globale mediana a 9.6 mesi ( IC 95%, 7.8-11.1 ) da 3.9 mesi ( IC 95%, 3.5-4.3 ), e una sopravvivenza globale a 4 anni migliorata del 17.9% ( IC 95%, 11.8-24.9 ) rispetto al 7% ( IC 95 %, 5.2-9.3 ).
Tra un piccolo gruppo di pazienti ( n = 603 ) che hanno ricevuto una terapia mirata, il 9.8% ha ricevuto anche un trattamento aggiuntivo con immunoterapia che ha portato a una migliore sopravvivenza globale mediana ( 10.5 mesi versus 7.8 mesi; P = 0.05 ). ( Xagena2018 )
Fonte: Cancer Immunology Research, 2018
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