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Inibitori della via di segnalazione Hedgehog nel trattamento del carcinoma a cellule basali


Vismodegib ( Erivedge ) è il primo inibitore della via di segnalazione Hedgehog ( Hh ). La via Hedgehog è fondamentale nella fase di sviluppo embrionale degli organi ( organogenesi ) e nel corretto posizionamento degli organi nell’organismo. Inoltre, la via di segnalazione Hedgehog è fondamentale per garantire che i tessuti in via di sviluppo crescano nella loro esatta dimensione.

Il gene Hh è stato identificato nel corso degli studi sul moscerino della frutta ( Drosophila melanogaster ). Quando le proteine di segnalazione Hh non sono attive, il moscerino embrione non si sviluppa correttamente e prende una forma simile a un riccio ( hedgehog ), da cui deriva il nome.

Diverse parti dell'embrione hanno differenti concentrazioni di proteine di segnalazione Hedgehog. Questo aiuta i segmenti anteriori e posteriori, a destra e sinistra, così come i segmenti superiore e inferiore dell'embrione, a svilupparsi correttamente.

Nella embriogenesi, la via di segnalazione Hedgehog è attivata. È molto meno presente e meno comunemente attivata nell'adulto.
Si ritiene che la via di segnale Hedgehog svolga un ruolo nella regolazione della funzione delle cellule staminali adulte, specialmente nel mantenimento e nella rigenerazione dei tessuti adulti.
Inoltre, la via di segnalazione Hedgehog è necessaria per le cellule del follicolo pilifero per spostarsi dalla fase G0 ( fase di riposo ) alla fase di crescita.

Nei mammiferi, sono presenti tre geni Hh: Sonic Hedgehog ( SHH ), Indian Hedgehog ( IHH ) e Desert Hedgehog ( DHH ). Questi geni codificano per una proteina secreta, o ligando; la più studiata è Sonic Hedgehog. Normalmente, il ligando di Sonic Hedgehog non è presente, e quando non è presente nel tessuto la via di segnalazione non è attiva.

Nello stato di riposo, il recettore Patched ( PTCH ) impedisce l'attivazione della via di segnalazione di Hedgehog inibendo Smoothened ( SMO ).
Quando Sonic ( ligando ) è presente, si lega al recettore PTCH sulla superficie cellulare e fa sì che il recettore PTCH si sposti all’interno della cellula e subisca degradazione. Questo allenta il suo controllo su SMO, che si trova all'interno della cellula. Quando PTCH è degradato, SMO si muove verso la superficie esterna della cellula e attiva la via di segnalazione Hedgehog che porta alla trascrizione dei geni Hedgehog responsabili di proliferazione cellulare, differenziazione e mantenimento dei tessuti, tramite la famiglia dei fattori di trascrizione Gli.

In molti tumori, la via di segnalazione Sonic Hedgehog sembra essere attivata. Questo comporta:

a) riduzione di E-caderina, che mantiene unite le cellule epiteliali così come le giunzioni cellulari strette in modo che le cellule possano ora separarsi e spostarsi ( invadere e metastatizzare );

b) facilitazione del processo di angiogenesi mediante aumento di angiopoietina-1 e angiopoietina-2 e del processo metastatico;

c) avvio del ciclo cellulare ( proliferazione cellulare ), specificamente delle cicline D1 e B1, diminuzione dell'espressione dei geni responsabili dell'apoptosi e potenziamento dei geni antiapoptotici in modo da permettere alle cellule tumorali di sopravvivere.
Il recettore Hedgedog Patched 1 ( PTCH1 ) agisce da gatekeeper come un soppressore tumorale inibendo la progressione del ciclo cellulare nella fase G1-S, così come nella fase G2-M. Quando è mutato, si ha rapida progressione del tumore.

d) miglioramento del microambiente del tumore mediante attivazione delle cellule stromali, che poi secernono fattori per sostenere la crescita del tumore.

Nel carcinoma a cellule basali, più del 90% dei tumori presentano mutazioni che inattivano Patched ( perdita di funzione del gatekeeper, in modo che la via di segnalazione Hedgehog possa essere attivata ) o attivano SMO innescando la via di segnalazione Hedgehog in modo improprio.

Nei pazienti con sindrome di Gorlin ( sindrome del nevo basocellulare ), una rara malattia genetica, il gene PTCH1 è mutato, eliminando PTCH come gatekeeper che normalmente inibisce SMO, perciò questi pazienti hanno un rischio molto elevato di sviluppare carcinomi a cellule basali.

Vismodegib ( Erivedge ) agisce legandosi a SMO, impedendo l’attivazione della via di segnalazione Hedgehog. Erivedge è il primo inibitore della via di segnalazione Hegdehog. ( Xagena2013 )

Fonte: Genentech, 2013

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