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Inibitori dell’integrasi: una nuova classe di farmaci contro l’infezione da HIV farmaco-resistente


L’infezione da virus HIV ( human immunodeficiency virus ) è stata trasformata nell’arco di 2 decadi, da una malattia fatale ad una malattia cronica.
Il merito è da ricercarsi nell’introduzione della terapia antiretrovirale di combinazione.

Nella maggior parte dei pazienti con infezione da HIV con elevata farmaco-resistenza, la resistenza si sviluppa a causa dell’esposizione sequenziale ai farmaci anti-HIV nell’ambito di una soppressione virologica incompleta.
I regimi terapeutici, attualmente in uso, sono sufficientemente potenti da sopprimere il virus, ed i mutanti farmaco-resistenti.
Quando l’aderenza al farmaco è sottottimale o l’assorbimento o il metabolismo del farmaco risultano alterati, si può avere ipercrescita dei mutanti farmaco-resistenti.
La barriera genetica alla farmaco-resistenza per diversi farmaci anti-HIV è bassa, richiedendo solo una mutazione puntiforme per la perdita di attività.

I virus farmaco-resistenti possono essere trasmessi da persona a persona e dalle madri ai propri figli, sebbene la trasmissione di ceppi resistenti a classi multiple di farmaci è attualmente rara.

Per i pazienti con infezione da HIV farmaco-resistente, l’aggiunta di un singolo nuovo farmaco fornisce un beneficio temporaneo, ma che inevitabilmente porta alla selezione di un virus che è ancora più resistente.

Fin dal 2003, sono stati approvati 9 nuovi farmaci, e 3 nuove classi di farmaci, tra cui gli inibitori dell’integrasi per il trattamento dell’infezione da HIV.

L’integrasi di HIV è un target ottimale per la chemioterapia per il ruolo centrale dell’enzima nel ciclo di vita del virus HIV e per l’assenza di un suo omologo nell’uomo.

Raltegravir è il capostipite degli inibitori dell’integrasi di HIV.

Gli studi BENCHMRK-1 e BENCHMRK-2 hanno valutato l’attività di Raltegravir in 699 pazienti infettati dal virus HIV.
Hanno preso parte agli studi solo i pazienti infettati con il virus HIV, che avevano documentata resistenza a 3 classi di farmaci.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un ottimizzato regime antiretrovirale da solo o con aggiunta di Raltegravir.
I regimi antiretrovirali sono stati disegnati in modo individuale in base alla precedente storia antiretrovirale.

I pazienti che hanno ricevuto Raltegravir hanno presentato una più alta percentuale di soppressione virologica, rispetto a quelli trattati con placebo.
Gli aumenti nella conta delle cellule CD4 erano più pronunciati nel gruppo Raltegravir che nel gruppo placebo, mentre non è stata osservata differenza tra i due gruppi riguardo al profilo di eventi avversi.
L’incidenza di tumore è risultata più alta nel gruppo Raltegravir.

In un altro studio, è stato visto che la percentuale di risposta virologica nei pazienti con multiresistenza farmacologica è risultata pari, rispettivamente, al 51%, 61% e al 71% quando Raltegravir era associato a nessuno, 1 o 2 altri farmaci attivi.

La resistenza a Raltegravir richiede solo una singola mutazione puntiforme, e tra i 94 soggetti nel gruppo Raltegravir con fallimento virologico, che erano sottoposti a genotipizzazione, quasi i due terzi hanno mostrato alla 48.a settimana, almeno una delle mutazioni note essere causa di resistenza.
Come atteso, la prevalenza di mutazioni di resistenza era più bassa tra gli isolati di pazienti trattati con 2 o più farmaci ( 33% ), rispetto a nessuno ( 78% ), oltre che con Raltegravir.

I risultati degli studi BENCHMRK sembrano aprire una nuova strada nel trattamento della terapia dell’infezione da HIV.
Raltegravir sembra essere un farmaco molto efficace nel trattametno dell’infezione da virus HIV farmaco-resistente.
Tuttavia la bassa barriera genetica della resistenza farmacologica nei confronti del Raltegravir rappresenta un importante punto di vulnerabilità. ( Xagena2008 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2008


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