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Ischemia critica degli arti inferiori: terapia farmacologica senza prostanoidi


Nella categoria dei farmaci non prostanoidei vanno annoverati principalmente gli antiaggreganti piastrinici, gli anticoagulanti e fibrinolitici, gli emoreologici o vasoattivi. Acido Acetilsalicilico, Ticlopidina e Clopidogrel costituiscono i principali farmaci antiaggreganti e il loro meccanismo di azione principale è rappresentato dalla prevenzione del danno endoteliale secondario all’aggregazione piastrinica.
Questi farmaci hanno dimostrato un’efficace protezione cardiovascolare delle complicanze aterosclerotiche negli stadi più precoci di arteriopatia, anche se i dati favorevoli della terapia antiaggregante sono stati, infatti, estrapolati non da studi controllati, effettuati in pazienti con ischemia critica degli arti inferiori ( ICAI ), ma da studi su arteriopatici affetti da claudicatio intermittens.
Infatti, la Ticlopidina ha ridotto sia la mortalità ( 29% ) sia la morbilità per infarto del miocardio e vasculopatie cerebrali ( 11.4% ) nei claudicanti confrontati con placebo ( STIMS ).
L’effetto favorevole di Acido Acetilsalicilico e Ticlopidina, mediante riduzione di circa il 27% di eventi cardiovascolari maggiori ( quali ictus, infarto miocardico e morte Vascolare ) nella claudicatio intermittens e riduzione della ri-occlusione dei graft periferici di circa il 22%, è stato confermato nella meta-analisi Antithrombotic Trialists’Collaboration effettuata nel 2002.

Nello studio CAPRIE, nel sottogruppo di oltre 6.000 claudicanti trattati con Clopidogrel ( 75 mg/die ) è stata documentata un’ulteriore riduzione annua dell’8.7% del rischio relativo di incidenza di infarto miocardico, ictus o morte vascolare, rispetto ai pazienti trattati con Acido Acetilsalicilico ( 325 mg/die ).

Molto scarni risultano, invece, i dati riguardanti il trattamento di ICAI con gli antiaggreganti, dal momento che un solo studio, giapponese, del 1982 dimostrò, in soggetti trattati per 6 mesi con Ticlopidina ( 500 mg/die ), confrontati con trattati con placebo, una percentuale più elevata di ulcere guarite ( 24% vs 14% ) con un ridotto tasso di amputazione ( 2% vs 4% ).

Tra i farmaci anticoagulanti, due studi, in aperto, con Eparina a basso peso molecolare, attualmente preferita all’Eparina non-frazionata per migliore facilità di impiego e tolleranza individuale, hanno mostrato una riduzione del dolore a riposo e un miglioramento delle ulcere trofiche resistenti ad altri trattamenti convenzionali, mentre risultano assenti studi dimostranti un’analoga efficacia dell’Eparina non-frazionata, utilizzata frequentemente nella profilassi o in associazione con procedure chirurgiche vascolari.

I farmaci vasoattivi ( Pentossifillina, Buflomedil, Naftidrofurile, calcioantagonisti ) in passato impropriamente definiti vasodilatatori, perché capaci di aumentare la portata ematica distrettuale, sono risultati efficaci nella claudicazione intermittente, ma nessuno di essi ha mostrato effetti clinici favorevoli in studi controllati su ampie casistiche ICAI. I loro effetti farmacologici principali si esplicano attraverso la riduzione della viscosità ematica, l’incremento della deformabilità eritrocitaria e la riduzione della contrattilità della miocellula arteriolare ( e della sua responsività ai numerosi stimoli costrittori presenti nell’aterosclerosi tramite modulazione della liberazione degli ioni calcio ), inibizione dell’aggregazione piastrinica e dell’attivazione leucocitaria, riduzione del rilascio di radicali liberi di ossigeno, aumento della perfusione tissutale, tramite azione modulatoria sull’endotelio con riequilibrio tra sistema di regolazione del flusso microcircolatorio e sistema di difesa microvascolare.
La Pentossifillina impiegata per via parenterale ( dose di 600 mg per 3 volte/die, per 3 settimane ), in due studi multicentrici in ICAI controllati con placebo, dimostrò, in un primo studio europeo del 1995, un significativo miglioramento della sintomatologia dolorosa ( 58% vs 42% ) nei pazienti con dolore a riposo. I risultati dello studio furono fortemente inficiati dall’uso degli analgesici in tutti i pazienti, dall’inesistente miglioramento del percorso di marcia su tappeto ruotante, oltre che dalla mancanza assoluta di risultati a 6 mesi, mentre nel successivo studio norvegese, condotto con lo stesso protocollo, seppure in una casistica di pazienti ridotta, si osservò solo un lieve, ma non significativo, miglioramento nei pazienti trattati con Pentossifillina.
Buflomedil, farmaco a prevalente azione alfa-1 e alfa-2-antiadrenergica, testato in uno studio di pazienti ICAI con necrosi cutanea controllati con placebo, mostrò un significativo miglioramento capillaroscopico ( 72% vs 23% ), anche se successivamente non sono stati condotti ulteriori studi in soggetti con ischemia critica degli arti inferiori.
Naftidrofurile, antagonista della serotonina, in uno studio relativo a pazienti ICAI con dolore a riposo dimostrò un incremento della distanza di marcia e un aumento della tensione transcutanea di ossigeno al piede sintomatico, mentre, in un piccolo studio di soggetti con ischemia critica degli arti inferiori controllati con placebo, il miglioramento soggettivo risultò analogo in entrambi i gruppi.
L’effetto favorevole sul sistema vascolare periferico dei calcioantagonisti, in particolare Nifedipina, non è stato confermato da evidente beneficio clinico in ICAI.

Tra i nuovi farmaci, in cui vanno annoverati L-arginina e alfa-Trinositolo, il primo, L-arginina, precursore dell’ossido nitrico endogeno, che induce una vasodilatazione periferica e inibisce l’aggregazione piastrinica, non ha dimostrato nessun effetto positivo nel follow-up a lungo termine, nonostante l’infusione singola del farmaco sia in grado di incrementare il flusso sanguigno nell’arteria femorale dei pazienti con ischemia severa.
L’alfa-Trinositolo, antagonista del neuropeptide NPY ( co-trasmettitore simpatico con adrenalina, e perciò dotato di potente azione vasocostrittrice ), nonostante abbia mostrato, in un piccolo studio clinico su diabetici con ischemia critica degli arti inferiori, effetti favorevoli documentati con ossimetria transcutanea, flussimetria laser Doppler, capillaroscopia, deve ancora confermare la sua efficacia nel lungo periodo.

Un farmaco più recente, Cilostazolo, inibitore della fosfodiesterasi, ad azione antiaggregante e vasodilatatoria, ha mostrato in uno studio randomizzato e in doppio cieco, effetti favorevoli sull’aumento della distanza di marcia e sulla qualità di vita, anche se non privo di importanti effetti collaterali, quali cefalea e diarrea, che comunque ne sconsigliano l’impiego nei pazienti con ridotta riserva cardiaca. ( Xagena2006 )

Melillo E et al, G Ital Cardiol 2006; 7: 317-335


Cardio2006 Farma2006


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