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Proprietà farmacodinamiche di Aclidinio bromuro, un anticolinergico per la terapia di mantenimento della BPCO


Il bromuro di Aclidinio ( Eklira / Bretaris Genuair ) è un antagonista competitivo e selettivo del recettore muscarinico ( noto anche come un anticolinergico ), con un tempo di legame maggiore a livello dei recettori M3 rispetto ai recettori M2.
I recettori M3 mediano la contrazione del muscolo liscio delle vie respiratorie. Il bromuro di Aclidinio inalato agisce localmente nei polmoni antagonizzando i recettori M3 del muscolo liscio delle vie respiratorie inducendo broncodilatazione.
Studi preclinici in vitro e in vivo hanno indicato una rapida inibizione dose-dipendente e duratura della broncocostrizione indotta dall’Acetilcolina da parte dell’Aclidinio.
Il bromuro di Aclidinio viene degradato rapidamente nel plasma, il livello di effetti indesiderati anticolinergici sistemici è pertanto ridotto.

Effetti farmacodinamici

Studi di efficacia clinica hanno indicato che Aclidinio bromuro determina miglioramenti funzionali clinicamente significativi della funzione polmonare ( misurati mediante il volume espiratorio forzato in 1 secondo [ FEV1 ] ) per 12 ore dopo la somministrazione mattino e sera, che sono evidenti entro 30 minuti dalla prima dose ( aumenti di 124-133 ml rispetto al basale ). La broncodilatazione massima è stata ottenuta entro 1-3 ore dalla somministrazione, con miglioramenti di picco medi del FEV1 rispetto al basale di 227-268 ml allo stato stazionario.

Elettrofisiologia cardiaca

Non sono stati osservati effetti sull’intervallo QT ( corretto usando il metodo di Fridericia o Bazett o corretto individualmente ) quando il bromuro di Aclidinio ( 200 o 800 microg ) è stato somministrato una volta al giorno per 3 giorni a soggetti sani in uno studio dettagliato del QT.
Inoltre, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi di Aclidinio bromuro sul ritmo cardiaco con monitoraggio Holter di 24 ore dopo trattamento di 3 mesi di 336 pazienti ( 164 dei quali hanno ricevuto Eklira Genuair 322 microg due volte al giorno ).

Efficacia clinica

Il programma di sviluppo clinico di Fase III di Aclidinio bromuro ha incluso 269 pazienti trattati con Eklira Genuair 322 microg due volte al giorno in uno studio di 6 mesi randomizzato e controllato con placebo e 190 pazienti trattati con Eklira Genuair 322 microg due volte al giorno in uno studio di 3 mesi randomizzato e controllato con placebo.
L’efficacia è stata valutata mediante la misurazione della funzione polmonare e degli esiti sintomatici quali affanno, stato di salute specifico per la patologia, uso di farmaci di salvataggio e comparsa di esacerbazioni.
Negli studi di sicurezza a lungo termine Eklira Genuair è stato associato a efficacia broncodilatatoria se somministrato per un periodo di trattamento di 1 anno.

Nello studio di 6 mesi i pazienti trattati con Eklira Genuair 322 microg due volte al giorno hanno evidenziato un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare ( misurata dal FEV1 ).
Effetti broncodilatatori massimi sono stati evidenti dal giorno 1 e sono stati mantenuti durante tutto il periodo di trattamento di 6 mesi.
Dopo il trattamento di 6 mesi, il miglioramento medio nel FEV1 mattutino pre-dose rispetto al placebo è stato di 128 ml ( IC 95%=85-170; p inferiore a 0.0001 ).

Simili risultati sono stati osservati nello studio con Eklira Genuair della durata di 3 mesi.

Eklira Genuair ha determinato miglioramenti clinicamente significativi dell’affanno, valutato utilizzando l’indice di dispnea transitoria ( Transition Dyspnoea Index, [ TDI ] ), e lo stato di salute specifico per la patologia, valutato utilizzando il Questionario respiratorio St. George ( St. George’s Respiratory Questionnaire, [ SGRQ ] ).

I pazienti trattati con Eklira Genuair hanno avuto bisogno di una quantità inferiore del farmaco di salvataggio rispetto ai pazienti trattati con placebo ( una riduzione di 0.95 spruzzi al giorno a 6 mesi [ p=0.005 ] ). Eklira Genuair ha inoltre migliorato i sintomi quotidiani della BPCO ( dispnea, tosse e produzione di espettorato ) la notte e il mattino presto.

L’analisi di efficacia aggregata degli studi controllati con placebo di 6 e 3 mesi ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del tasso di esacerbazioni da moderate a gravi ( con necessità di trattamento con antibiotici o corticosteroidi o causa di ricovero ) con Aclidinio 322 microg due volte al giorno rispetto al placebo ( tasso per paziente/anno:rispettivamente 0.31 vs 0.44; p=0.0149 ).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ( EMA ) ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Eklira Genuair in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per BPCO. ( Xagena2012 )

Fonte: EMA, 2012


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